实盘杠杆配资热点聚焦：小分子非肽类GLP-1RA的2期临床突破

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新药前景如何？

撰文：Key

引言

2025年美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，非肽类口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的2期临床试验数据成为热点议题。相较于传统肽类制剂，此类药物凭借口服生物利用度和潜在成本优势备受关注。这类口服制剂能否突破传统肽类GLP-1RAs的给药局限？现有数据是否支持其成为糖尿病管理新选择？来自丹麦哥本哈根大学糖尿病中心主任的Tina Vilsball教授在ADA大会上的精彩报告，给出了答案。

图1 Tina Vilsball教授主题报告

GLP-1疗法：从基础研究到糖尿病与肥胖症治疗的突破之旅

Tina Vilsball教授指出，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由31个氨基酸组成的肠降血糖素家族多肽。作为一种内源性物质，GLP-1能够通过刺激胰岛素分泌来响应能量摄入，从而有效降低血糖水平。这种多肽主要由肠道L细胞分泌，其受体（GLP-1R）广泛分布于多个器官组织，包括脑、后肠、肺、肌肉、心脏和肾脏。正是基于这种独特的生理特性，GLP-1RA已成为治疗糖尿病和肥胖症的重要靶向药物。

GLP-1疗法的发展历程可追溯至1981年的角鱼cDNA克隆研究，此后经历了多个重要突破（图1）。从哺乳动物cDNA克隆的成功，到exendin-4的发现；从首个每日两次给药方案的获批，到每日一次给药方案的实现；再到GLP-1RA在2型糖尿病和肥胖症治疗中首次获得阳性临床试验结果。近年来，该领域的研究不断深入，已拓展出多个新方向，包括GLP-1R单克隆抗体、双靶点激动剂（如GIPR-GLP-1R、GCGR-GLP-1R）以及口服小分子GLP-1RA等创新疗法。

图2 GLP-1疗法发展的关键里程碑[1]

多款非肽类小分子GLP-1RA药物临床效果显著，未来可期

Tina Vilsball教授继续分享道，在非肽类小分子GLP-1RA的研发领域，多款药物已取得重要进展。其中，Orforglipron（LY3502970）作为一款每日一次口服的非肽类GLP-1RA，在2型糖尿病和肥胖症患者的Ⅱ期临床试验结果表明，在降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）和肥胖症患者的体重方面，orforglipron在给药剂量≥12 mg时相较于安慰剂或活性对照药物均具有显著优势（图2）。此外，orforglipron的不良事件概况与处于类似发展阶段的其他GLP-1RA相似[2]。与现有疗法相比，其无需饮食或饮水限制的特点显著提升了患者的用药便捷性和依从性。目前，该药物的Ⅲ期临床试验在2型糖尿病和肥胖症患者中均已获得积极数据，预计将于2026年获得美国FDA批准上市。

图2 从基线到第26周体重的平均变化[2]

另一款值得关注的口服非肽类GLP-1RA是CX11（VCT220），其每日一次口服给药方案在Ⅱ期临床试验中取得了显著成果。尽管该药物半衰期相对较短（4.9±1.3小时），但其高暴露量和低峰谷比的特性有效降低了血药浓度波动。临床数据显示，CX11在肥胖患者中表现出明显的剂量依赖性减重效果：治疗16周后，各剂量组患者体重均较基线显著下降。CX11还显著改善了患者的肝功能指标，包括（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（图3）[3]。基于这些积极数据，CX11的全球Ⅲ期临床试验已于2025年6月启动，而针对中国肥胖患者的Ⅲ期研究则更早，已于2024年11月展开。